Sau khi Cách mạng tháng Tám thành công, Chủ tịch Hồ Chí Minh đã mời bác sĩ Trần Duy Hưng ra làm Thị trưởng Hà Nội, người thị trưởng đầu tiên dưới chính thể Việt Nam Dân chủ Cộng hòa. Ông đã viết đơn đồng ý vì theo ông: "Chủ tịch Hồ Chí Minh thật vĩ đại! Tôi xem Người giống như một tấm gương toàn những cái hay, cái đẹp để tôi học theo."

Từ tháng 8 năm 1945 ông là Chủ tịch Ủy ban Hành chính Hà Nội 1945 - 1946. Trên cương vị Chủ tịch Ủy ban Hành chính Hà Nội (1945 - 1946) ông đã tập hợp được đông đảo quần chúng đứng dưới ngọn cờ của chính quyền mới. Bên cạnh đó Ông cũng giúp liên danh của Chính phủ giành được 6 ghế trong Quốc hội khóa I trong một cuộc bầu cử có hơn 180 ứng viên của các tổ chức khác. Ông là người tích cực đi đầu trong cuộc chiến cứu đói và chống giặc dốt thời đó.